Yağ asidi aracılı hipotalamik inflamasyon ve epigenetik programlama

              Yağ asidi aracılı hipotalamik inflamasyon ve epigenetik programlama

Obezite küresel boyutta önemli bir halk sağlığı sorunudur ve pek çok ölüm nedeniyle ilişkilendirilir. Obezitenin neden olduğu sağlık sorunları veya risk faktörleri arasında insülin direnci, hiperinsülinemi, tip2diyabet, hipertansiyon, hiperlipidemi, kalp damar hastalıkları, metabolik sendrom, safra kesesi hastalıkları, bazı kanser türleri (kadınlarda endometriyum, yumurtalık ve meme kanserleri, erkeklerde ise prostat ve kolon kanserleri), kas-iskelet sistemi problemleri yer alır.

2014 yılında istatistikler, dünyada yaklaşık 600 milyon insanın obez olduğunu ortaya koydu[1].Buna ek olarak, çocuklarda obezite, psikolojik rahatsızlıklar, erişkinlik dönemi obezitesi riski ve erken ölümle ilişkili olduğu için nüfusun gelecekteki sağlığı üzerine endişeler yaratmaktadır. Obezite, ekonomik ve sosyal kalkınmayı aynı zamanda sağlık bakım hizmetlerini olumsuz etkilemektedir.

Kilo kaybı için genel görüş negatif enerji dengesinin oluşturulması, daha az yenilmesi,daha fazla fizksel aktivite yapılması yönündedir.Ne yazık ki bu stratejinin uzun vadede obezite tedavisinde etkisiz olduğu kanıtlanmıştır. Yeme alışkanlığımız irademizin  ötesine geçiyor ve hipotalamus tarafından hassas bir şekilde ayarlanıyor. Sinirbilimciler, tokluğun ve kilo almaya neden olan  iştahın homeostatik kontrolünü bozan mekanizmaları ortaya çıkarmak için çaba sarf ediyorlar. Aşırı diyet yağı alımı hipotalamik inflamasyon ve hipotalamik nöral devrelerde bozulma ve metabolik değişikliklerle ilişkili bulunmuştur [2,3]. Bu, insanları özellikle doymuş yağ ve şeker açısından zengin,sodyum oranı yüksek olan,işlenmiş gıda tüketimine yönelten klasik batı diyetini akla getirir. Bununla birlikte, bazı insanlar obeziteye diğerlerinden daha yatkındır ve bunu açıklarken  sadece genleri değil, kişinin epigenetik profilini de akla getirmek önemli olabilir. 2012 yılında The Journal of Nutritional Biochemistry ve 2013 yılında The American Journal of Clinical Nutrition’da yayınlanan çalışmalarda annenin yağ tüketiminin,yavrunun gelişimin kritik dönemlerinde yavruları programlandırabileceğine ve yetişkin kronik hastalıklara duyarlılığını değiştirdiğine dair kanıtlar vardır [4-7].

 Hipotalamik kontrol ve enerji dengesi

Hipotalamus, vücudun enerji durumuna tepki olarak besin alımının ve enerji tüketiminin homeostatik kontrolünde yer alan beyindeki bir bölgedir. Mediobazal hipotalamus (MBH) enerji dengesini kontrol eden kritik alandır. Özellikle arcuate nucleeus (ARC), enerji dengesini ayarlamak için birbirine dengelenen oreksijenik ve anoreksijenik nöronlar içerir. Oreksijenik nöronlar,nöropeptit Y (NPY) ve agoutide-bağlı peptidi (AgRP) ifade eder. Bu nörotransmitterler birlikte,besin alımını stimule ederek enerji tüketimini düşürür ve α-melanosit uyarıcı hormonun (a-MSH) anorektik etkisini önler. Bunun aksine, anoreksijenik nöron proopiomelanokortin (POMC), tokluğu tetikleyen ve enerji harcamasını arttıran α-MSH’ın etkisini arttırır. Bu hipotalamik sinirsel yollar, birbirine bağlıdır ve motivasyon / ödül, enerji harcamaları, açlık ve yeme davranışını etkileyen diğer beyin bölgelerini etkiler[8]. ARC’deki nöronlar, leptin ve insülin gibi çevresel dokulardan metabolik sinyallere duyarlıdır.

 Leptin, adipositler tarafından salınan temel bir endokrin hormondur ve yağ dokusu ile merkezi sinir sistemi arasındaki iletişimi yönlendirir. Leptin negatif bir geri bildirim düzenlemesine etki eder: adiposit hipertrofisi leptin üretimini uyarır. Leptin ARC’deki reseptörüne bağlanır, POMC nöronlarını uyararak besin alımının sonlanmasına  enerji tüketiminin,yağ oksidasyonunun artmasına leptin üretiminde azalmaya  neden olur (Şekil 1) [9].

İnsülin, leptin gibi ARC nöronlarında benzer bir anoreksijenik etkiye sahiptir [10]. Bununla birlikte, her iki hormon obez insanlarda aşırı salgılanır ama bunlar merkezi ve çevresel doku direnci gösterirler ve bu durum metabolik hastalıklarda görülen metabolik bozuklukların gelişimiyle bağlantılıdır.

Yüksek yağlı diyet tüketimiyle artan  düşük dereceli hipotalamik inflamasyon, hipotalamik insülin ve leptin direncinin muhtemel bir tetikleyicisi olabilmekte  ve açlık ve tokluğun homeostatik düzenlenmesini bozmaktadır ve bunun sonucunda metabolik kontrol değişmektedir. [3,11,12].

2005 yılında De Souza ve ark. [11] yüksek yağ diyetinden 16 hafta sonra sıçanlarda insülin direnci ile ilişkili hipotalamik inflamasyonu tespit etti . Daha sonraki deneyler bu bulguları doğruladı ve adiposit hipertrofisinden sonra ortaya çıkan periferik inflamasyonun aksine, yüksek yağlı diyetle indüklenen santral inflamasyonun ancak 24 saat sonra ve kilo alımından önce anlamlı olduğunu keşfetti [13]. Bu nedenle, yüksek yağlı bir diyetin etkileri merkezi sinir sisteminde  başlar ve yüksek yağlı bir diyetin uzun süre tüketimi daha sonra diğer dokuları etkiler. Thaler ve ark. (2012) [13] yetişkin fareleri 20 hafta boyunca yüksek yağlı bir diyetle beslenmiş ve yetişkin farelerde  kontrol gruplarına kıyasla tedavi grubunda artan gıda alımı ve kilo artışı görmüştür.

Hipotalamik inflamasyonda rol oynayan mekanizmalar tamamen bilinmemekle birlikte, yeni kanıtlar, yüksek yağlı diyetin (doymuş yağdan yüksek) neden olduğu glioz ve direkt sinir yaralanmalarına işaret etmektedir [2,3,13]. Gliosis sinir yaralanmasına MSS’nin cevabı olup nöral immün hücrelerin alımı, aktivasyonu ve çoğalması ile karakterizedir [14]. Thaler ve ark. (2012) [13] yüksek yağlı diyetle beslenen fare ve sıçanlarda ARC’de mikroglianın artmış birikimini, aktivasyonunu ve hücre boyutunu bulmuş ve bunun yağ hücresi boyutu ile pozitif yönde ilişkili olduğunu keşfetmişlerdir.

Aynı şekilde, insanlarda da aynı model görülmüştür; anormalliklerden arındırılmış 34 kişilik retrospektif bir kohort manyetik rezonans görüntülemeye tabi tutuldu. Bu çalışma, MBH’de glioz varlığını tanımladı. Hipotalamik inflamasyonun aktivasyonuna katılan moleküler mekanizmalar: Toll benzeri reseptör 4’ün (TLR-4) aktivasyonu, ER stresinin indüksiyonu ve IKKβ’nın aktivasyonudur [15].

Süt yağından doymuş yağlarla (C16: 0 palmitik ve C18: 0 stearik yağ asitleri) beslenen fareler üzerindeki deneyler, hipotalamustaki doymuş yağ birikiminin artması, MBH’de mikroglianın birikmesi ve aktivasyonu ve artmış TNF-α salınımı ile sonuçlandı.(Şek. 2)

Buna ek olarak, yüksek yağlı diyet ve aşırı doymuş yağ tüketimi, nöronal stres tepkisinde yer alan bir protein olan heat-shock protein 72’nin salınımını düzenler [2,13].

Nöronal stres doymuş yağlara karşı mikroglia yanıtı mı? Yoksa nöronların bu yağ asitlerine doğrudan tepkisi mi? Yoksa her ikisinin bir kombinasyonunun bir sonucu mu?  Bu soruların cevapları halen belirsizdir.

ω3 ve ω9 yağ asitlerinin ICV enjeksiyonları, beslenme davranışını değiştirirken yiyecek alımını ve yağ dokusu birikimini azaltır. Cintra ve ark. benzer sonuçlara rağmen, ω9 ve ω3 yağ asitleri arasında inflamasyon mediatörlerini azaltmada bazı farklılıklar olduğunu buldu. Örneğin, ω9, iNOS ve IL-6’nın azaltılmasında daha kuvvetlidir ve ω3 yağ asitleri, pJNK’yi azaltmada daha güçlüdür. Her ikisi de TNF-α’yı benzer derecede azalttı ve ikisi de antiinflamatuvar sitokin IL-10’u artırdı [16].

Benzer şekilde, dokosaheksaenoik asit (DHA) (C22: 6n-3), aktifleştirilmiş mikroglia ile TNF-α ve IL-6 üretimini azaltabilen güçlü bir anti-inflamatuar etkisi ortaya çıktı  [21]. Bir başka çalışmada, yüksek balık yağlı diyetin (DHA bakımından zengin) hipotalamik metabolik inflamasyon üzerindeki koruyucu etkileri doğrulanmıştır [17].

Bahsedilen bu çalışmalar, hipotalamik inflamasyon ile obezite gibi metabolik hastalıkların gelişimi arasında olası bir neden ve sonuç ilişkisi olduğunu göstermektedir.Diyetsel alım  gibi çevresel faktörlerin merkezi inflamasyonu tetikleyebileceği ve vücudun metabolik homeostatik sistemini değiştirebileceği düşünülmektedir.

1900’lü yıllarda İngiltere’de yapılan epidemiyolojik çalışmalar, düşük doğum ağırlıkları ve intrauterin yetersiz beslenme ile tip 2 diyabet ve kardiyovasküler hastalık gibi bulaşıcı olmayan hastalıkların gelişimini ilişkilendirdi [18-20]. Bu gözlemler, olumsuz intrauterin ve erken doğum sonrası ortamların, gelişmekte olan organların gelişimini şekillendirmesinde veya “programlamasında” önemli bir role sahip olduğu ve değişen fizyolojik tepkiyi kalıcı olarak ayarladığı fikrini ortaya attı [21].

Ortamın vücudun fenotipini kısa zaman aralıklarında akut veya kalıcı olarak değiştirme mekanizması, organogenez sırasında organ yapı ve fonksiyonun değişmesiyle [22] veya epigenetik modifikasyonlar [23,24] ile açıklanabilir. Epigenetik aynı DNA dizisini muhafaza ederken gen ekspresyonunun modifikasyona uğramasıdır. Erken gelişim sırasında saptanan epigenetik kalıplar bir ömür boyu sürdürebilir ve diğer nesillere aktarılabilir [25]. Temel epigenetik işaretler arasında; hedef genin promotör bölgesindeki sistin-guanozin (CpG) adalarının metilasyonundaki değişiklikler, histon metilasyonu ve asetilasyon yoluyla kromatin yapısındaki değişiklikler yer alır [26].

Yakın zamanda yapılan çalışmalar, erken yaşta bir obezojenik ortamdan etkilenen epigenetik modifikasyonları araştırdı. Ebeveynlerin obez olmasının yenidoğanlarda metilasyon işaretini gebelik öncesi dolaylı olarak değiştirdiğini ve babanın yaşam tarzının bebeğin sağlığına muhtemel etkisini vurguladılar. [27].

Yağ asitlerinin erişkin metabolik hastalıkların duyarlılığını belirlediği, hipotalamik inflamasyon ve programlama yapabileceği konusu makul bir fikirdir. Enflamasyonda ana oyuncular bağışıklık hücreleridir.Plasenta maternal dolaşımdaki yağ asitlerini alır, ancak aşırı lipotoksiktir ve olgunlaşmamış fetal makrofaj cevabı proenflamatuar bir duruma neden olur [29]. Prenatal inflamasyon da uzun süreli bozulmuş erişkin nörogeneziyle ilişkilidir [30].

Yüksek yağlı diyetle (özellikle doymuş yağdan zengin) ortaya çıkan hipotalamik inflamasyonla ilgili güçlü kanıtlar, hipotalamik inflamasyonun obeziteyi başlatan metabolik değişiklikleri düzenlediğini açıkça göstermektedir. Unutulmaması gereken bir diğer önemli gerçek de annenin aşırı yağ tüketiminin, hipotalamik inflamasyonu tetiklediği, epigenetik değişikliklere neden olduğu,yavruların enerji kontrol mekanizmalarını değiştirdiği ve bu durumun  kalıcı etkilerinin olabileceğidir. Sadece yüksek yağlı bir diyet değil aynı zamanda normal enerji içeren ama yağ asitleri dağılımı dengeli olmayan bir diyet de hipotalamusta inflamatuar yanıtlar üretir.

Sonuç olarak gebelik döneminde annenin sağlıklı beslenmesi, fetüsün büyümesi ve gelişmesi ile ilgili olduğu gibi gebelik süresince de anne sağlığını etkileyen çok önemli bir konudur.Gebelik ve emziklilikte yağ gereksinimi bebeğin büyüme ve gelişmesi için gereklidir,artan enerji ihtiyacına destek sağlar, anne sütünün olması gereken kaliteli yağ örüntüsüne kavuşmasını sağlar.Günlük beslenme düzeninde, en fazla %10 oranında doymuş yağ asitleri (tereyağı vb. hayvansal yağlar) bulunmalıdır. Hem omega-6 hem de omega-9 yağ asitlerinin yeterli alınması amacıyla bitkisel yağlar dönüşümlü olarak kullanılmalıdır.. N-3 yağ asitleri beyin ve diğer dokularda depolanarak bilişsel ve görsel fonksiyonların gelişiminde önemli rol oynar. N-3 yağ asidini yeterli miktarda alabilmek için 200mg/gün DHA alınmalıdır.200 mg/gün DHA için haftada iki kez balık tüketilmelidir. Gebe ve emziren kadınlarda diyetteki yeterli yağ alımının ve yağ örüntüsünün dengeli bir şekilde sağlanması nüfusun gelecekteki sağlığını önemli derecede etkiler.

Yazar : Canan Altınsoy
cananaltinsoyyy@gmail.com

Kaynaklar

[1] World Health Organization. Obesity and overweight. http://www.who.int/ mediacentre/factsheets/fs311/en/; 2015. [accessed 22/02/2016].

[2] Valdearcos M, Robblee MM, Benjamin DI, Nomura DK, Xu AW, Koliwad SK.

Microglia dictate the impact of saturated fat consumption on hypothalamic

inflammation and neuronal function. Cell Rep 2014;9:2124–38.

[3] Zhang X, Zhang G, Zhang H, Karin M, Bai H, Cai D. Hypothalamic IKKbeta/NFkappaB

and ER stress link overnutrition to energy imbalance and obesity. Cell

2008;135:61–73.

[4] Pimentel GD, Lira FS, Rosa JC, Oliveira JL, Losinskas-Hachul AC, Souza GI, et al.

Intake of trans fatty acids during gestation and lactation leads to hypothalamic

inflammation via TLR4/NFκBp65 signaling in adult offspring. J Nutr Biochem

2012;23:265–71.

[5] Albuquerque KT, Sardinha FL, Telles MM, Watanabe RL, Nascimento CM, Tavares

do Carmo MG, et al. Intake of trans fatty acid-rich hydrogenated fat during

pregnancy and lactation inhibits the hypophagic effect of central insulin in the

adult offspring. Nutrition 2006;22:820–9.

[6] Magri TP, Fernandes FS, Souza AS, Langhi LG, Barboza T, Misan V, et al. Interesterified fat

or palm oil as substitutes for partially hydrogenated fat inmaternal diet can predispose

obesity in adult male offspring. Clin Nutr 2015;34:904–10.

[7] Schipper L, Bouyer K, Oosting A, Simerly RB, van der Beek EM. Postnatal dietary

fatty acid composition permanently affects the structure of hypothalamic

pathways controlling energy balance in mice. AmJ Clin Nutr 2013;98:1395–401.

[8] Morton GJ, Cummings DE, Baskin DG, Barsh GS, Schwartz MW. Central nervous

system control of food intake and body weight. Nature 2006;443:289–95.

[9] Coll AP, Farooqi IS, O’Rahilly S. The hormonal control of food intake. Cell 2007;

129:251–62.

[10] Qiu J, Zhang C, Borgquist A, Nestor CC, Smith AW, Bosch MA, et al. Insulin excites

anorexigenic proopiomelanocortin neurons via activation of canonical transient

receptor potential channels. Cell Metab 2014;19:682–93.

[11] De Souza CT, Araujo EP, Bordin S, Ashimine R, Zollner RL, Boschero AC, et al.

Consumption of a fat-rich diet activates a proinflammatory response and

induces insulin resistance in the hypothalamus. Endocrinology 2005;146:

4192–9.

[12] Enriori PJ, Evans AE, Sinnayah P, Jobst EE, Tonelli-Lemos L, Billes SK, et al. Dietinduced

obesity causes severe but reversible leptin resistance in arcuate

melanocortin neurons. Cell Metab 2007;5:181–94.

[13] Thaler JP, Yi CX, Schur EA, Guyenet SJ, Hwang BH, Dietrich MO, et al. Obesity is

associated with hypothalamic injury in rodents and humans. J Clin Invest 2012;122:153–62.

[14] Sofroniew MV. Molecular dissection of reactive astrogliosis and glial scar

formation. Trends Neurosci 2009;32:638–47.

[15] Dorfman MD, Thaler JP. Hypothalamic inflammation and gliosis in obesity. Curr

Opin Endocrinol Diabetes Obes 2015;22:325–30.

[16] Cintra DE, Ropelle ER, Moraes JC, Pauli JR, Morari J, Souza CT, et al. Unsaturated

fatty acids revert diet-induced hypothalamic inflammation in obesity. PLoS One

2012;7, e30571.

[17] Pimentel GD, Lira FS, Rosa JC, Oller do Nascimento CM, Oyama LM, Harumi

Watanabe RL, et al. High-fat fish oil diet prevents hypothalamic inflammatory

profile in rats. ISRN Inflamm 2013;2013:419823.

[18] Barker DJ. The intrauterine environment and adult cardiovascular disease. Ciba

Found Symp 1991;156:3–10 [discussion−6].

[19] Barker DJ, Gluckman PD, Godfrey KM, Harding JE, Owens JA, Robinson JS. Fetal

nutrition and cardiovascular disease in adult life. Lancet 1993;341:938–41.

[20] Ravelli GP, Stein ZA, Susser MW. Obesity in young men after famine exposure in

utero and early infancy. N Engl J Med 1976;295:349–53.

[21] Barker DJ. In utero programming of chronic disease. Clin Sci (Lond) 1998;95:

115–28.

[22] Langley-Evans SC. Nutritional programming of disease: unravelling the mechanism.

J Anat 2009;215:36–51.

[24] Jaenisch R, Bird A. Epigenetic regulation of gene expression: how the genome

integrates intrinsic and environmental signals. Nat Genet 2003;33 Suppl:245–54.

[25] Patti ME. Intergenerational programming of metabolic disease: evidence from

human populations and experimental animal models. Cell Mol Life Sci 2013;70:

1597–608.

[26] Goldberg AD, Allis CD, Bernstein E. Epigenetics: a landscape takes shape. Cell

2007;128:635–8.

[27] Soubry A, Murphy SK, Wang F, Huang Z, Vidal AC, Fuemmeler BF, et al. Newborns of obese parents have altered DNA methylation patterns at imprinted genes. Int J Obes (Lond) 2015;39:650–7.

[28] Fowden AL, Sferruzzi-Perri AN, Coan PM, Constancia M, Burton GJ. Placental

efficiency and adaptation: endocrine regulation. J Physiol 2009;587:3459–72.

[29] Challier JC, Basu S, Bintein T, Minium J, Hotmire K, Catalano PM, et al. Obesity in

pregnancy stimulates macrophage accumulation and inflammation in the

placenta. Placenta 2008;29:274–81.

[30] Farley DM, Choi J, Dudley DJ, Li C, Jenkins SL, Myatt L, et al. Placental amino acid transport and placental leptin resistance in pregnancies complicated by maternal obesity. Placenta 2010;31:718–24.

[31] Graciarena M, Roca V, Mathieu P, Depino AM, Pitossi FJ. Differential vulnerability of adult neurogenesis by adult and prenatal inflammation: role of TGF-β1. Brain Behav Immun 2013;34:17–28.