İnsan Genomunda Yer Alan Hormon D Vitamini – Diyetisyen Ayşenur ARSLAN

İnsan Genomunda Yer Alan Vitamin (D vitamini) ve Çağımızın Hastalığı Kardiyovasküler Hastalıklar:

D Vitaminin Tarihçesi:

D vitamini ilk defa 1922 yılında balık yağının içerisindeki A vitaminin oksitlenmesi sonucu oksitlenen A vitaminin izole edilmesi ile elde edilmiştir.

Daha sonraki süreçlerde raşitizm tedavisi sürecinde olumlu etkileri gözlenmiş olup tedavi edici etkisi üzerine yoğunlaşılmıştır. Bu gelişmeleri takiben bitkisel kaynaklı D vitamini olan vitamin D2’nin sentezlenmesi ve hayvansal kaynaklı kaynaklı D vitamini olan vitamin D3’ün  40 farklı metabolitinden olan 1,25 dihidroksi vitamin D’nin taşınmasında görevli vitamin D reseptörlerinin (VDR) gen transkiripsiyonu üzerine olan etkilerinin tanımlanması ile D vitamini vitamin olarak değerlendirilmenin ötesinde kalsitropik bir hormon olarak değerlendirilmiştir.

D Vitaminin Metanolizması ve İnsan Genomu Üzerine Etkisi:

İnsan vücudunda 7 dehidroksi kolesterol D vitamini bağlayıcı proteinle karaciğere taşınır 25 hidroksilaz (CYP2R1) ile 25 hidroksi vitamin D’ye dönüşür.  Daha sonra vitamin D reseptörüne bağlı olarak taşınan metabolit karaciğerde renal 1 alfa hidroksilaz enzimi ile 1,25 dihidroksi vitamin D’ye  (hormonal form) dönüşür. Oluşan bu metabolit serbest ve megalin içerisinde sitoplazmaya gelir. Bu süreçte D vitaminin taşınmasında görevli vitamin D reseptörü (VDR) ve ribonükleik X reseptörü heterodimerleşerek 1,25(OH)2D-VDR-RXR kompleksini oluşturur. Bu komleks D vitaminin DNA üzerindeki yanıt elementidir. Bu kompleks aynı zamanda IL-2 gibi genlerin poliriferasyonunu kontrol ederek insan genomunun %3’ünde aktivite gösterir. D vitamini oluşturduğu bu komplekslerle myokard ve ekstrarenal dokular gibi 30 farklı dokuda otokrin ve parakrin etki gösterir.

D vitaminin Besinsel Kaynakları ve Gereksinmesi:

D vitamini gereksinmesinin sadece %5-10’u besinsel kaynaklardan sağlanır. D vitamini gereksinmesinin önemli bir kısmı güneş ışınları sayesinde deride sentezlenir. Yağlı balıklar, karaciğer, yumurta, et ve süt ürünleri önemli D vitamini kaynaklarıdır.

Sağlık otoriteleri tarafından farklı alım dozları önerilsede yetişkin bireylerde önerilen D vitamini alım dozu 200-2000IU/gün arasındadır. 10.000IU/gün üzerinde D vitamini  alımının toksik etkisi vardır.

D Vitamini Eksikliği ve Eksikliğinde Görülen Hastalıklar:

İnsan vücudundaki serum D vitamini seviyesinin

• 20ng/ml’nin altında olması yetersizlik,
• 10ng/ml’nin altında olması eksiklik,
• 30ng/ml’nin üzerindeki D vitamini seviyesi yeterli olarak kabul edilmektedir.

Eksikliğinde; obezite, diyabet,  böbrek hastalıkları,  psoriaziz (sedef),  multiple skleroziz (MS),  kanser,  hipertansiyon,  atereskleroz,  kalp yetmezliği,  dislipidemi  endotelyal disfonksiyon gibi kardiyovasküler  hastalıklar görülmektedir.

Kardiyovasküler Hastalıklar:

Atereskleroz; Plateletlerin yıpranması ve plateletlerin kendi onarmaya çalışırken fibröz kütle oluşturarak ateresklerotik plak oluşturması makrofajların bu bölgede meydana gelen yıpranmayı onarmak için oksidasyona uğrayarak LDL parçacıklarını içerisine alıp şişerek köpük hücre oluşturması süreci sonucunda plak oluşmasıdır. Bu süreç sonunda oluşan atenom plak; kalp krizi, inme serebrovasküler olaylar gibi diğer kalp hastalıklarının gelişmesi sürecine katkısı nedeniyle atereskleroz kardiyovasküler  hastalıkların oluşması sürecindeki ana neden kabul edilir

Hipertansiyon; dünya çapında mortalite ve morbidite nedenlerinin başında gelen kardiyovasküler hastalıkların en önemli risk faktörlerinden olup hipertansiyon hastası bir bireyin kalp krizi geçirme olasılığı normal hastalardan 2 kat daha fazla olup diyastolik kan basıncındaki her 1mmHg düşüş kalp hastalığı riskini %2-3 azaltmaktadır.

D Vitaminin Kardiyovasküler Hastalıkları Önleme Mekanizması:

Antioksidan Etki Mekanizması:

D vitaminin çok yönlü enzim kompleksi olan enzim nikotinamid adenin dinükleotit fosfat (NADPH) oksidaz alt birimi olan P22 (phox)  ünitelerinin üretimini önemli ölçüde baskıladığı  ve  vasküler yüzeyde süperoksit (ana reaktif oksijen türleri) üretimini azaltarak reaktif oksijen türleri (ROS) birikimini azaltmaktadır.

Aynı zamanda D vitaminin oksidatif stresi azaltarak endotelyal hücrelerdeki LDL oksidasyonunu önüne geçtiği apaptozu önleme mekanizması ile atrekleroz gelişim riskini azaltarak kalp sağlığına olumlu etkisinin olduğu bilinmektedir.

Son yıllarda gerçekleştirilen çalışmalar da serum D vitamini seviyesinin hipertansiyon ve endotelyal disfonksiyonla negatif ilişki göstererek kardiyovasküler hastalık gelişme riskini azalttığını göstermektedir.

Antiinflamatuar Etki Mekanizması:

D vitamini T helper 2 (Th 2) hücrelerini uyararak antiinflamatuar sitokinleri (IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 TGF-beta) artırmaktadır.  Th 1 ve TH17 hücrelerini inhibe ederek proinflamatcuar sitokinlerin (IL-2, IL3, IFN-gama, TNF-alfa) sentezini  azaltarak  antiinflamatuar etki göstermektedir. D vitamini bu etkisini yanında  interferon-γ, TNF-α, IL-6 , IL-12 gibi proaterogenik sitokinlere karşı inflamatuar tepki yaratarak aterogenik sitokinlere karşı inflamatuar bir yanıt oluşturarak aterekleroz oluşumunu önleyerek kalp sağlığını olumlu yönde etkiler.

Serum Lipit Seviyelerine Etki Mekanizması:

Dünya genelindeki durum düşünüldüğünde kardiyovasküler hastalıklar ölüm ve yaşam yılı-kalitesindeki kaybı  (DAILY) artıran nedenlerin başındadır. Yapılan çalışmalarda; serum trigliserit, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL-C), yüksek, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL-C) seviyelerinin bu risk faktörlerinin başında geldiği ispatlanmıştır. Son yıllarda yapılan çok sayıda çalışma da optimal D vitamini seviyesine sahip olan bireylerin önemli ölçüde HDL-C seviyelerinin daha yüksek; LDL-C ve LDL-C kalıntısı olarak adlandırılan RLP-C seviyelerini ise daha düşük olduğu gözlenmiştir. Ayrıca dislipidemi gelişmesi durumu sonrasında da D vitamini seviyesinde meydana gelen olumlu değişmelerin serum lipit profili üzerinde olumlu etkileri olduğu gözlenmiştir.

Hiperparatroidizmi Engelleme Mekanizması:

D vitaminiyle paratroid hormon üzerindeki ilişkileri inceleyen çalışmalar D vitamini yetersizliğinin sekonder hiperparatridizme ve  negatif kalsiyum dengesine neden olarak kalsiyum homeostazını kalsiyum bozduğunu serum D vitamini seviyesiyle paratroid hormon düzeyinin ters ilişkili olduğunu göstermektedir.  Hiperparatroidizmin ani ölümler,  kardiyovasküler hastalıklar ve kardiyovasküler hastalıkların majör risk faktörlerinden olan hipertansiyon ile arasında pozitif ilişki olduğunu göstermektedir.

Endotelyal Disfonksiyon ve Ateresklerozu Önleme Mekanzması:

Endotelyal hücrelerde bulunan vitamin D reseptörünün yapısında bulunan 1alfa hidroksilaz enzimiyle D vitaminin aktif formu olan 1,25(OH)2 D vitamini sentezleyebilmesi D vitamini metabolizması için bu kadar önemli bir metaboliti sentezleyen endotelyal hücrelerin fonksiyonları üzerinde D vitaminin otokrin ve parakrin etkilerinin olabileceğini akla getirmektedir. Endotel disfonksiyona neden olabilecek etkilerden biri olan nitrik oksit  azalması ve reaktif oksijen türlerindeki artıştır

D vitaminin umblikal vende NO sentetaz enziminin aktivitesini artırarak endotel hücre kültürlerinde NO üretimini artırdığı bu artırıcı etkinin D vitamini seviyesine bağlı olduğu ve vitamin D reseptörü (VDR) aracılığıyla gerçekleştirdiği düşünülmektedir.

D vitaminin nitrik oksit aracılığı ile yaptığı etki sadece reaktif oksijen türlerini azaltmak değil aynı zamanda vazodiladatör etkisinden yararlanarak kan basıncını regüle etmek ve vasküler kalsifikasyonu önlemektir.

D vitaminin endotel disfonksiyona bağlı atereskleroza neden olma mekanizması eksikliğinde Ca,P metabolizmasındaki etkisinin yetersiz kalmasına bağlı oluşan endotel hücrelerde Ca akışının önlenmesine bağlı gerçekleşen tonus artışıdır.

Son yıllarda yapılan çalışmalarda D vitaminin hücre içi kinazların aktivitesini artırarak nitrik oksit üretimini artırdığı  ve bu yolla kalp sağlığı üzerinde olumlu etkileri olduğu sonucuna varılmıştır.

Renin-Anjiyotensin Enzim Sistemine Etki Mekanizması:

Renin enzim sistemindeki genin öncüsü olarak görev yapan vitamin D reseptörü (VDR) renin –anjiyotensin enzim sistemi ile düzenlenen metabolik yolda D vitaminin aktif formu ile  Ca seviyesindeki bozulmayı kalp kası üzerindeki G proteinine bağlı 2. haberciler sayesinde voltaja duyarlı kalsiyum kanalını açarak kalsiyum seviyesini uygun aralıkta tutarak düzenlemektedir. Böylece mykardial hipertrofi ve sistolik kan basıncının artması engellenmektedir. Bu mekanizma ile D vitamini kardiyovasküler hastalıkların risk faktörlerinin başında sayılan hipertansiyonun önlenmesi üzerinde etki sağlamaktadır. Son yıllarda yapılan çalışmalar çalışmalar D vitamini seviyesi ve hipertansiyon prevelansı arasında negatif ilişkiyi gösterse de hipertansiyonlu bireylerde D vitaminin tedavi edici bir etkisi olmadığı gözlenmiştir.

Antiobezite Etki Mekanizması:

Obez bireylerin D vitamini konsantrasyonunu inceleyen çok sayıda çalışmada obezite ve D vitamini eksikliği arasındaki ilişki konusunda iki ayrı bakış açısı geliştirilmiştir.

1-Obezite ile birlikte D vitamini taşıyıcı reseptörlerin  etkisinin azalmasına bağlı D vitamini seviyesinin düşmesi,

2- D vitamini eksiliği nedeni ile lipogenezin inaktive olamaması

Yapılan çalışmalarla D vitamini eksikliği ile obezite arasında önemli bir ilişki olduğu gösterilmiş olup  aynı zamanda obezite D vitamini eksikliği ve hiperhomosisteinemiyle karakterize bir şekilde kardiyovasküler hastalık risk parametreleriyle ilişkilidir.

Kaynakça:

1 BOLİON G, GERMİALAT G, VERLİNDEN L, ETTEN E, VERSTUYF A, LAUDER H, LİEBEN L, MATHİEU C, DEMAY M (2008) Vitamin D and Human Health: Lessons from Vitamin D Receptor Null Mice  Endocr Rev, 6, 726-776

2-PİLZ S, TOMASCHİTZ A, DRECHSLER C, BOER RA (2011) Vitamin D deficiency and heart disease Vitamin D deficiency and heart disease Kidney Int Suppl , 1, 111-115

3-JUDD S, TANGRİCHA V (2008) Vitamin D Deficiency and Risk for Cardiovascular Disease Am Jur.Med.Sci, 117, 503-511

4- Uçan B, Delibaş T. Vitamin D ve Kardiyovasküler Hastalık.  Abant Medj 2015; 4: 428-35

5- KOLASZKO A, KOZİELSKA-NOVENALY E, CERENAWİTCZ P, MORAWİECK B, KUBİAK G. The Role of Parathyroid Hormone and Vitamin D Serum Concentrations in Patients with Cardiovascular Diseases. Dis Markers 2018 January 31 [ E-pub ahead of print], doi: 10.1155/2018/5287573.

6- FERRARİ HAB, HATHCOCK HSC, HUGHES BD, GİOVANNUCCİ E, WİLLET WC(2010) Benefit–risk assessment of vitamin D supplementation Osteoporos Int, 21, 1121–1132

7-TÜBER 2015

8- BAYSAL A (2015) Beslenme 16. Baskı Hatipoğlu Yayınevi, Ankara, s: 176-183

9-Kıdır V(2013) D Vitamininin kardiyovasküler ve metabolik etkileri. J Clin Exp Invest  2013;4:398

10-BAYSAL A, AKSOY M, BESLER T,BOZKURT N, KEÇECİOĞLU S, MERCANLIGİL SM, MERDOL TK, PEKCAN G, YILDIZ E (2014) Diyet El Kitabı 8. Baskı Hatipoğlu Yayınevi Ankara s: 297-323

11-AHA 2017 [https://www.heart.org/en/health-topics/consumer-healthcare/what-is-cardiovascular-disease]

12- BAYSAL A, AKSOY M, BESLER T,BOZKURT N, KEÇECİOĞLU S, MERCANLIGİL SM, MERDOL TK, PEKCAN G, YILDIZ E (2014) Diyet El Kitabı 8. Baskı Hatipoğlu Yayınevi Ankara s: 297-323

13-Burgaz A, Orsini N, Larsson S. Et al. Blood 25hydroxyvitamin D concentration and hypertension: A meta-analysis. J. Hypertens. 2011, 29, 636–645.

14- KASSİ E, ADAMOPOULOS C, BASDRA EK, PAPAVASSİLİOU AG(2013) Role of vitamin D in atherosclerosis,23,2517-2531

15-LUPTON JR, FARİDİ KF, MARTİN SS, SHARMA S, KULKARNİ K, JONES SR MİCHOS ED (2016) Deficient serum 25-hydroxy vitamin D is associated with an atherogenic lipid profile: The Very Large Database of Lipids (VLDL-3) Study J Clin Lipidol 10,72-81

16-MOLINARI C, UBERTI F, GROSSINI E, VACCA G, CARDA S, INVERNIZZI M, CISARI C (2011) 1α,25-Dihydroxycholecalciferol induces nitric oxide production in cultured endothelial cells. Cell Physiol Biochem, 27, 661–668

17-MOLINARI C, UBERTI F, GROSSINI E, VACCA G, CARDA S, INVERNIZZI M, CISARI C (2011) 1α,25-Dihydroxycholecalciferol induces nitric oxide production in cultured endothelial cells. Cell Physiol Biochem, 27, 661–668

18-1-KUNUTSOR, S.K, APEKEY, T.A, STEUR M. (2013) Vitamin D and risk of future hypertension: Meta-analysis of 283,537 participants. Eur. J. Epidemiol. , 28, 205–221.

19- LARSEN T, MOSE F.H, BECH, J.N , HANSEN AB, PEDERSEN EB (2012) Effect of cholecalciferol supplementation during winter months in patients with hypertension: A randomized, placebo-controlled trial. Am. J. Hypertens,  25, 1215–1222

20-1-EARTMAN CP, BECKHMAN LM, MOSADKAR K, SİBLEY SD The link between obesity and low circulating 25-hydroxyvitamin D concentrations: considerations and implications Int J Obes, 36, 387-396

21–BAHRAMİ LS SEZEVAR SH, JANDAGHİ S, JANANİ L, PAHLAVAN M, ARABİ SM, SADEGHİ, H, VAFA M (2018) Vitamin D supplementation and serum heat shock protein 60 levels in patients with coronary heart disease: a randomized clinical trial. Nutr Metab, 15, 56-61

22-EROL B, DURGUN B, SELÇUK İ, ÖZKAN G, KADAN M, KARABACAK K, İNCE MM, DOĞANCI S, YILDIRIM B, DEMİRKILIÇ U (2016) D-Vitamini Eksikliği:A terosklerotik Damar Hastalıkları İçin RiskFaktörü Olabilir mi?  Damar Cer Derg, 25, 6-10

23-DRECHSLER C, PİLZ S, PİETSCH BO, VERDIJİN M, TOMASCHİTZ A, KRANE V, ESPE K, DEKKER F, BRANDERBURNG V, MA ¨RZ W, RİTZ E, WANNER C (2010) DVitamin D deficiency is associated with sudden cardiac death, combined cardiovascular events, and mortality in haemodialysis patients   Am J Med Sci, 31,2253-2261