Otizmde Güncel Yaklaşımlar : Fekal Transplantasyon – Gülsüm KESKİN

Otizmde Güncel Yaklaşımlar : Fekal Transplantasyon

Otizm Spektrum Bozukluğu; ilk olarak 1943 yılında Amerikalı çocuk psikiyatrisi Leo Kanner tarafından 11 olgu incelenerek tanımlanmış yaygın gelişimsel bozukluktur.Bu çocuklar tanımlanırken tekrarlayan hareketler,saplantılar,ekolali(duyduğu sesleri taklit etme) gibi günümüzde de otizm için ölçüt olarak kullanılan özellikler belirtilmiştir. Otizm, sosyal alanda ve iletişim alanlarında yaşam boyu süren güçlüklerin tanımlanması nedeniyle, Amerikan Psikiyatri Birliği’nin 1994 yılında öne sürdüğü ölçütlere göre, Yaygın Gelişimsel Bozukluklar (YGB) ana başlığı altında ele alınmaktadır.

Yaygın Gelişimsel bozukluklar içinde en iyi bilinen ve en çok çalışılan otizmin temel özellikleri arasında toplumsal ilişkilerde bozulma, sözel ve sözel olmayan iletişimde bozulma, takıntılı, tekrarlayıcı davranışlar, kısıtlı ilgi alanları bulunmaktadır.Bu tür çocuklar eline alındığı eline aldığı dönen bir nesneyi saatlerce döndürebilirler, genellikle göz teması kurmakta zorlanırlar, sorduğunuz soru veya cümlelere cevap vermek yerine sizi tekrar edebilirler.

Ayrıca alışkanlıklarından kolay vazgeçemedikleri ve değişikliklerden hoşlanmadıkları için bu çocuklarda davranış değişiklikleri oluşturmak oldukça güçtür.Herhangi küçük bir değişiklik bile onlarda öfke nöbetlerine yol açabilir. Otizm tanısı alan 2-3 yaş arası çocukların yaklaşık %25’inde sonradan konuşma ve iletişim kurma becerileri başlar ve 6-7 yaşlarına geldiklerinde okul çağındaki yaşıtlarıyla değişik düzeylerde sosyalleşebilirler.

Ancak hastaların %75’inde yaşam boyu eğitsel ve sosyal destek gerekmektedir.  Tedavileri psikolog, konuşma terapisti,fizyoterapist, diyetisyen ve hekimlerin multidisipliner çalışmasıyla gerçekleşmelidir.Ayrıca toplumda otizm hakkında farkındalığın ve bilginin az olduğu göz önüne alınarak aile ayrıntılı şekilde bilgilendirilmelidir.

  EPİDEMİYOLOJİ

Otizimin günümüzde en sık rastlanan gelişimsel bozukluklar arasında yer aldığı bildirilmektedir.Amerikan Sağlık Bakanlığı verilerine göre bugün dünya genelinde okul çağındaki her 88 çocuktan biri otizm teşhisi almaktadır.Ülkemizde yapılan çok az sayıda çalışma sonuçlarına göre erkek/kız oranı yaklaşık 5/1 olarak bildirilmiştir. Tahmini verilere göre 550.000 otizmli birey ve 0-14 yaş arası 150.000 civarında otizmli çocuk bulunduğu varsayılmaktadır.

ETİYOLOJİ

Otizm etiyolojisinde rol oynayan etmenler tam olarak açıklanamasa da yapılan çalışmalarda çevresel ve genetik etmenlerin birlikte rol oynadığı düşünülmektedir.Otizmin genetik temelli olduğunu savunan araştırmacılar tek yumurta ikizlerinde çift yumurta ikizlerine oranla hastalığın görülme sıklığının daha yüksek olduğunu göstermişlerdir.Ayrıca erkeklerde kızlara göre 3 4 kat daha yüksek görülmesi genetik temelli olduğunu düşündürmektedir.

Otizmin yalnızca genetik etmenlere bağlı olmayıp çevresel faktörlere bağlı olduğu da literatürde yer almaktadır.Genetik yapısı birbirine çok benzeyen ikizlerde otistik olma olasılığının %70 bile olmaması bu düşünceyi desteklemektedir.Çevresel faktörler arasında annenin beslenme durumu,sigara, alkol kullanımı;doğum öncesş ve sonrası folat,demir ve çoklu doymamış yağ asitleri kullanımında ki yetersizliklerde önemli risk faktöleri arasında yer almaktadır.

Tüm bunların yanında yapılan klinik çalışmaların yetersiz oluşu hastalığın etiyolojisinin belirlenmesini güçleştirmektedir.

OTİZM VE MİKROBİYOTA

Yapılan çalışmalarda otizmli bireylerin intestinal  mikrobiyatasının otizmli olmayan bireyelere göre farklılık gösterdiği bildirilimiştir.Ayrıca bu farklılık otizm benzeri davranıişlar arasında bir bağlantı olduğunu düşündürmüştür. Clostrridium,Desulfovibrio ve Sutteralla üyeşeri gibi bazı intestinal bakterilerin otizmli bireyelerde davranış değişikliklerine neden olarak, otizm patogenezinde rol oynadığı saptanmıştır.Otizm ve intestinal mikrobiyata arasındaki ilişkinin açıklanmasında çeşitli hipotezler sunulmuştur:

SIZDIRAN BAĞIRSAK HİPOTEZİ:Bu hipotezde bağırsaklarda kii epitel bariyer fonksiyonunda bozulma sebebiyle bağırsakta üretilen metabolitlerin dolaşıma geçmesini ifade etmektedir.Çeşitli bakterilerin ürettiği kısa zincirli yağ asitlerinin bağırsak kan ve kan beyin bariyerini geçerek davranışları etkilediği saptanmıştır.Özellikle artan propiyonik asit ve ısa zincirli yağ asitleri gelişim geriliği, nöbetler, metabolik asidozlar ve gastrointestinal semptomlara neden olmaktadır.Bağırsak geçirgenliğini artıran etmenler arasında bağırsak inflamasyonu(özellikle çeşitli bakterilerin ürettiği toksinler), glüten gibi alerjen besinler bulunmaktadır.

BAĞIRSAK-BEYİN EKSENİ İLİŞKİSİ:Bağırsak-beyin ekseni, bağırsak ve beyin arasındaki çift yönlü nöronal iletişim sistemidir.Bu çift  yönlü etkileşim hem nöroendokrşn sistem ve nöroimmun mekanizmalar hem de sempatik sinir sistemi ile enterik sistemi etkilemektedir.Otizmli bireyelerde bağırsakta ki bozulmalar nedeniyle çeşitli lökosit tiplerinin yanıt oluşturma ve dağılımında bozulmalar, beyin sitokinleri, kemokinler ve diğer inflamatuar faktörlerin dolaşımdaki değişikleri görülmektedir.

İNTESTİNAL MİKROBİYOTADA DEĞİŞİM:Otizmli bireylerin intestinal mikrobiyota içeriği incelendiğinde sağlıklı bireylere göre oldukça farklı olduğu saptanmıştır.Bu çocukların intestinal mikrobiyotasında Prevotella, Coprococcus ve Veillonellaceae türlerinin belirgin azaldığı gözlemlenmiştir. Otizmli ve sağlıklı bireylerde farklılık gösteren  bir başka tür gram-negatiftir ve anaerobik özellik gösteren bakteri ise Desulfovibrio spp. ’dir. 10 otistik çocuk, 9 otistik olmayan kardeş ve 10 otistik olmayan sağlıklı kontrol grubuyla yapılan çalışmada, 4 ay boyunca günde 3 kez olmak üzere; 3 suş Lactobacillus (%60), 2 suş Bifidumbacteria (%25) ve 1 suş Streptococcus (%15) takviyesi yapılmıştır.Probiyotik takviyesi öncesinde fekal örnekler incelendiğinde, otistik çocuklarda kontrol grubuna kıyasla Bacteroidetes/Firmicutes oranının belirgin olarak düşük olduğu görülmüştür. Otistik çocuklarda Clostridia ve Desulfovibrio yoğunluğunun kontrol gruplarına göre oldukça fazla olduğu saptanmıştır. Probiyotik tedavisi sonrasında fekal örnekler incelendiğinde, Bacteroidetes/Firmicutes oranının arttığı ve Desulfovibrio yoğunluğununa azaldığı tespit edilmiştir. Ayrıca, otistik çocuklarda probiyotik tedavisi sonrasında  bir inflamasyon belirteci olan tümör nekrozis faktör alfa seviyelerinde azalma gözlemlenmiştir.

SÜLFÜR METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI:Otizmli bireylerde sülfür içeren metionin ve sistein aminoasitlerinin metabolizmasında bozukluklar mevcuttur. Metionin vücutta çeşitli yollarla sistein aminoasidine dönüşür. Sistein glutatyon üretimi yaparak, vücudun doğal antioksidanı olma göreviyle ağır toksik metallerin atılımını sağlamaktadır.Ayrıca, kontrol grubuyla kıyaslandığında otizmli bireylerde ağır metal atılımının bozulmuş olduğu ve civa seviyelerinin arttığı saptanmıştır.

FEKAL MİKROBİYOTA TRANSFERİ VE OTİZM

Fekal mikrobiyata transferi, sağlıklı bir vericiden alınan çok sayıda komensal bakterinin disbiyotik gut mikrobiyomuna sahip alıcıya aktarılmasıdır. Birçok çalışma otizmli bireylerde anormal bağırsak florası bildirmiştir ve bağırsak mikrobiyomu ile otizm benzeri davranışlar arasında bir bağlantı olduğu düşünülmüştür.Ayrıca çoklu fare çalışmaları, bağırsak bakterilerinin ve metabolitlerinin otizm de dahil olmak üzere bağırsak beyin ekseni boyunca davranışı etkileyebileceği bildirilmiştir.

9 Nisanda Scıentıfıc Reports’de yayınlayan çalışmada 7-17 yaş arası otizmli, orta ve şiddetli gastrointestinal problemleri olan 18 çocukda fekal mikrobiyata transferinin uzun dönemde etkisi incelenmiştir.Katılımcılara 2 hafta boyunca vankomisin ve moviprep antibiyotiği tedavisi aynı zamanda mide asiditesini azaltmak için prilosec verilmiş, 7 8 hafta boyunca da fekal mikrobiyota transferi uygulanmıştır.10 hafta sonunda otizmli çocukların gastrointestinal semptomlarında %58 ve anormal dışkıda %26 azalma olduğu belirlenmiştir.Aynı zamanda aileler 18. Haftadan itibaren otizm semptomlarında yavai ama istikrarlı bir iyileşme gözlemlediklerini bildirmişlerdir.Alıcılarda transfer edilen mikrobiyotanın tamamen elinde tutmadığı fakat özellikle otizmli çocuklarda düşük oranlarda bulunan Provetalla ve bifidobacterıum türlerinin arttığı görülmüştür.

Sonuç olarak Fekal mikrobiyota transferi sonunda mikrobiyota çeşitliliğinin arttığı , gastrointestinal semptom iyileşmelerin iki yıl boyunca korunduğu ayrıca tedaviden bu yana belirgin şekilde iyileşmeler olduğu bildirilmiştir.

Ülkemizde tahmini verilere göre otizmli bireyler ile birlikte ebeveynler, kardeşler,yakın akraba ve çevre ile birlikte yaklaşık 2 milyon kişi otizmden etkilenmektedir.Kesin olarak etiyolojisinin bilinmemesi tedavisni zorlaştırmakla beraber fekal mikrobiyota transferi gibi yeni yaklaşımlar otizm semptomlarının iyileşmesinde umut verici sonuçlar vaat etmektedir.Bu bireylerin tedavisinde aile mutlaka bilgilendirilmeli ve güncel yaklaşımlar yakında takip edilmelidir.

Bir sonraki otizm ve beslenme konusunda görüşmek üzere :)) sağlıklı günler.

Yazar GÜLSÜM KESKİN

KAYNAKÇA

1. Kanner L. Autistic disturbances of affective contact. Nervous Child 1943; 2:217-250.
2. Bodur Ş, Soysal AŞ. Otizmin Erken Tanısı ve Önemi. Sted. Dergisi 2004;13: 394-98.
3. Ulay HT, Çengel Kültür SE. Otizm. Clinic Pediatri, 2010;5:33-43.
4. Özdemir DF, Karabacak NI, Akkaş B, Akdemir Ö, Ünal F, Şenol S. Otistik Bozukluğu Olan Çocuklarda Risperidon Tedavisinin Beyin Kan Akımı ile Değerlendirilmesi. Türk Psikiyatri Dergisi. 2009; 20:346-356
5. Şenol S. Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı. HYB Yayıncılık, 2006;216-227.
6. Kılıç Ekici Ö. Otizmi Anlamak ve Yaşamak: Karmaşık Bir Gelişimsel Bozukluk. Bilim ve Teknik Dergisi, 2011;44:70-75.
7. Fombonne E. The prevalence of autism. JAMA, 2003; 289(1):87–89.
8. . Korkmaz B. Bir sendrom, bir belirti, bir hastalık: Otizm. Nörobiyolojik temelleri ve nörofonksiyonel mekanizmalar. Sendrom Dergisi, 2000;1243-58
9. Howlin P, Goode S, Hotton J, Rutter M. Adult outcome for children with autism. J Child Psychol Psychiatr 2004;45(2):212-29.
10. Kim YS, Leventhal BL. Genetic epidemiology and insights into interactive genetic and environmental effects in autism spectrum disorders. Biol Psychiatry 2015;77(1):66-74.
11. Heberling CA, Dhurjati PS, Sasser M. Hypothesis for a systems connectivity model of autism spectrum disorder pathogenesis: links to gut bacteria, oxidative stress, and intestinal permeability. Med Hypotheses 2013;80(3): 264-70.
12. Borre YE, O’Keeffe GW, Clarke G, Stanton C, Dinan TG, Cryan JF. Microbiota and neurodevelopmental windows: implications for brain disorders. Trends Mol Med 2014; 20(9):509-18.
13. Tomova A, Husarova V, Lakatosova S, Bakos J, Vlkova B, Babinska K, et al. Gastrointestinal microbiota in children with autism in slovakia. Physiol Behav 2015; 138:179-87.
14. Ding HT, Taur Y, Walkup JT. Gut microbiota and autism: key concepts and findings. J Autism Dev Disord 2017;47(2):480-9.
15. Kang, D.-W., Adams, J. B., Coleman, D. M., Pollard, E. L., Maldonado, J., McDonough-Means, S., … Krajmalnik-Brown, R. (2019). Long-term benefit of Microbiota Transfer Therapy on autism symptoms and gut microbiota. Scientific Reports, 9(1). doi:10.1038/s41598-019-42183-0