Endoplazmik retikulum (ER) veziküller, tüpler ve sisternalardan oluşmuş, hücrenin çekirdeği ile dış ortam arasındaki iletimde rol oynayan bir organeldir. ER’nin granüllü(ribozomlu) ve granülsüz(düz) iki tipi vardır. Granülsüz ER kalsiyum, lipid ve bazı makromoleküllerin depolanmasında rol alırken; granüllü ER’de protein üretimi ve katlanması olayları gerçekleşir.
Hücrenin sitoplazmasında da protein üretimi ve katlanması yapılır. Ancak ER tarafından üretilen proteinler sitoplazmadakinden farklı olarak daha kompleks yapıdadır ve bu sebepten ER’de proteinlerin hatalı katlanma-katlanamama durumları oluşabilmektedir. Hücrede oksidatif stres veya enfeksiyon varlığı, ortamın sıcaklığı, hidrojen iyon konsantrasyonu gibi birçok faktör proteinlerin yanlış katlanmasına sebep olabilmektedir. ER’de protein katlanmasına refakatçilik yapan şaperonlar, proteinlerin zamanı gelmeden katlanmasını önleyen ve yanlış katlanmış proteinlerin düzeltilmesini sağlayan yapılardır.
ER’de protein katlama mekanizması sıkı bir kontrol altındadır. Yanlış katlanan protein varlığında, bu proteinin sitoplazmaya giderek yapıtaşlarına parçalanması ve tekrar kullanımı sağlanır. Hatalı katlanan proteinin parçalanamadığı durumlarda ise çevre dokulara zarar gelmemesi için hücre apoptosise yönlendirilir.
Katlanamamış protein varlığı ER’de bir stres durumu yaratır. UPR (Unfolded Protein Response) bu stresin homestazını düzenleyen bir cevap yolağıdır. UPR, üç molekül tarafından başlatılan (PERK, IRE1 ve ATF6) sinyal yolaklarıyla, hatalı katlanmış proteinlerin sitoplazmada aminoasitlere parçalanmasından, protein katlama kapasitesinin ve şaperonların artmasından, ER’nin genişlemesinden ve ER’ye gelen protein katlama talebinin azalmasından sorumludur.
Kronik ER stres insülin ve leptin direncine, inflamasyona, β hücrelerinin deformasyonuna ve apoptosisine sebep olarak obezite ve diyabet başta olmak üzere pek çok hastalığa zemin hazırlamaktadır.
ER membran proteinlerinin üçü de NFkB adlı molekülün aktifleşmesine katkıda bulunur. Bu molekül inflamatuar gen ekspresyonunu artırarak TNF-α, IL-1 ve IL-6 gibi sitokinlerin artışından sorumludur. Obezite hem ER stres aracılı hem de direkt olarak sitokin oluşumunu artıran bir faktörken; fiziksel aktivite antiinflamatuar özellik taşır. Fiziksel aktivitedeki artış ER’nin katlama kapasitesini artırır, ER stresi olumlu yönde etkiler, sitokin üretimini azaltmasının yanı sıra hücrelerin insüline daha duyarlı olmasını da sağlar.
Ayrıca elma, çay gibi pek çok besinde bulunan kuersetin adlı fenolik bileşik antiinflamatuar özellik taşır. Kuersetin uygulanan farelerde TNF-α, IL-1 ve IL-6 seviyelerine bakılmış ve diyabetik farelerde sitokinlerin seviyeleri diyabetik olmayan farelerdeki düzeye düşmüştür.
IRE1 sinyal yolağında JNK adlı molekül, reseptöre bağlanmış insülinin hücre çekirdeğine sinyal iletimini engelleyerek yağ, kas ve karaciğer dokularında insülin direnci gelişimine neden olur. JNK fazla enerji alımı, yüksek yağ içeren diyetler ve sitokinler tarafından tetiklenen bir moleküldür. Zeytinyağının içerdiği tyrosol adlı fenolik bileşik ise JNK’nın fosforlanmasını önleyerek insülin direncine karşı koruyucudur.
Tip 2 diyabette insülin direncinin yanında azalmış insülin sentezi de vardır. Bunun sebebi diyabet hastalarında β hücre kaybı ve artmış β hücre apoptosisidir. Hücrenin ER strese karşı verdiği yanıtta (JNK, CHOP, kaspaz ve Bcl2 protein ailesi tarafından) apoptotik sinyaller oluşur.
ER stres hipotalamusta, karaciğerde, yağ dokuda, kas dokuda ve β hücrelerinde UPR sinyallerine sebep olmaktadır.
Hipotalamusta özellikle yüksek yağlı diyetlere bağlı tetiklenen ER stres leptin sinyal iletimini bozarak leptin direnci oluşmasında rol oynar. Leptin pankreasta insülin üretimini azaltan, dokulardaki insülin duyarlılığını artıran ve iştahı azaltan bir hormondur. Leptin direnci geliştiğinde ise leptin bu görevlerini yerine getiremez ve obeziteye zemin hazırlar.
Karaciğerde ER stres lipid ve kolesterol biyosentezini artırır, glikoneogenezi azaltır. Obezitede sık görülen kronik ER stres karaciğer yağlanmasına ve karaciğer hücrelerinin insüline karşı duyarsızlaşmasına sebep olur.
Kas dokusunda kronik ER stres varlığı sitokinleri artırır, protein üretimini azaltır ve kas hücrelerini insüline karşı duyarsızlaştırır.
Yağ dokusunda ER stres beden kütle indeksinin artışıyla ve direkt olarak JNK aktivasyonuyla insülin direncine sebep olmaktadır. Ayrıca ER stres varlığı adipokinlerin üretimine etki ederek kolesterol düzeyinin artmasına neden olur. Visseral yağ hücrelerinde, deri altı yağ hücrelerine göre ER stres daha fazla görülmektedir. Gastrik bypass ameliyatı geçirenlerde bir yıl içinde ER stres seviyesi düşer. Egzersiz serileri yağ dokusunda ER stresin ve insülin direncinin azalmasına sebep olur.
Pankreas β hücrelerinde diğer salgı hücrelerindeki gibi protein katlama talebi fazla olur. Proinsülin sentezi ve protein katlanması ER’de gerçekleşir. Fazla alınan glikozla insülin sentezi on kata kadar artabilir. Bu insülin taleplerinin artış ve azalışına yanıtta UPR’nin önemli bir rolü vardır. Uzun süreli/şiddetli ER stres β hücrelerini apoptosise teşvik eder.
Fazla besin alımı, yüksek yağ içerikli diyetler, fazla doymuş yağ alımı, artmış sfingolipid oranı β hücrelerinde ER’stresi tetikleyen etmenlerdir. Pankreasta ER stres β hücrelerinin baskılanması ve apoptosisinden sorumludur. β hücrelerinin bu yolla azalması tip 2 diyabetin esas patojenik mekanizması olarak kabul edilmektedir.
