İNSANLARDA AÇLIK ve TOKLUK HİSSİNİN OLUŞUMU
Şükran Arıkan*
ÖZET
Canlıların yaşamlarını sürdürmesinde beslenme ve metabolik olaylar büyük önem taşır. Alınan gıda ve vitaminlerin sindirilmesinde ve metabolize edilmesinde sindirim sistemi görevlidir. Vücuttaki açlık ve tokluk beslenme alışkanlıklarını belirleyen günlük yaşanan durumlardır. Vücuttaki açlık ve tokluk hissi, tamamen vücut içerisindeki enerji, su ve diğer besinsel elementlere duyulan ihtiyaç ile ilgilidir. Vücuda alınacak besin miktarını ve iştahı düzenleyen en önemli sinirsel merkezler, hipotamalus’da bulunur. Şişmanlık ya da zayıflık besin alımı ve enerji tüketimi arasındaki dengenin bozulması sonucunda gelişmektedir. Kalp ve damar hastalıkları, tip II diyabet, obezite ve kanserli hastalarda ölümlerin en sık nedeni olarak karşımıza çıkan kaşeksinin başarılı bir şekilde tedavisi, enerji dengesinin nasıl düzenlendiğinin çok iyi bilinmesiyle yapılabilir. Sindirim sistemi ve yağ dokusu gibi periferal dokulardan ve santral sinir sisteminin çeşitli bölgelerinden gelen uyarıların koordinasyonu ve uygun cevabın oluşturulmasında hipotalamus anahtar rol oynamaktadır. Hipotalamusa gelen uyarılara aracılık eden, bir başka deyişle beslenme davranışının oluşmasına; leptin, nöropeptid Y, oreksinler, dopamin, Agouti-
Related Protein, kortikostreodler, kokain ve amfetamin regulated transkript, kolesistokinin, serotonin, noradrenalin, insülin, glukagon, ghrelin, galanin gibi birçok hormonların ve çok çeşitli sitokinlerin katıldığı saptanmıştır. Bu öğelerden her birinin iştahın yada tokluğun oluşumuna belirli ölçüde katıldığı ve enerji metabolizmasında belirleyici moleküller olarak rol oynadığı bildirilmektedir. Bu moleküllerin etki tarzları ve faktörlerin birbirleri arasındaki ilişkilerinin bilinmesi, insanlarda açlık ve tokluk hislerinin oluşumundaki etkilerinin açıklanmasında önem taşımaktadır. 
GİRİŞ
Açlık ve tokluk beslenme alışkanlıklarını belirleyen günlük yaşanan durumlardır. Vücuttaki açlık ve tokluk hissi, tamamen vücut içerisindeki enerji, su ve diğer besinsel elementlere duyulan ihtiyaç ile ilgilidir.
Vücuda alınacak besin miktarını ve iştahı düzenleyen en önemli sinirsel merkezler, hipotamalus’da bulunur.
Hipotalamusun orta çizgiye yakın ve aşağı bölgesinde bir “tokluk merkezi” (ventromedial hipotalamus), kenara yakın bir bölgesinde de “açlık merkezi”(lateral hipotalamus) bulunur ve bunların birbirini karşılıklı olarak engellediği söylenebilir (Mayer 1953, Kök ve Tunalı 1992, Flier ve Maratos-Flier 1998).
İdeal bir vücut ağırlığı için dengeli bir enerji blançosu şarttır. Yetişkin bir insan vücut ağırlığını yıllarca sabit tutma yeteneğine sahiptir. Vücut ağırlığının sabit tutulması için gıdalarla alınan enerjinin ve tüketilen enerji miktarının paralel olması gerekmektedir. Gerekli miktarda enerji alınmaz ise, negatif enerji blançosuna bağlı olarak vücut ağırlığında azalma meydana gelebilmektedir. (Flier ve Maratos-Flier 1998).
Tüm sanayileşmiş ülkelerde vücut ağırlığının sürekli artmasına bağlı olarak adipositazın geliştiği gözlenmiştir. Adipozun en önemli nedenleri arasında bir yandan ticarete sunulan çok çeşitli, albenisi yüksek ancak enerjiden zengin gıda maddelerinin aşırı tüketimi diğer yandan yaşam ve çalışma koşullarının getirdiği hareketsizlik söylenebilir (Zhang ve ark 1994).
Açlık ve Tokluk Hissinin Ortaya Çıkışı ve Önlemleri
Açlıktan iştahı ayırmak gerekir. Açlık fizyolojik bir olayken, iştah psikolojik bir olgudur (Carola ve ark 1990). Açlık hissini başlatan en önemli etmenin ilk kez 1999 yılında Japon araştırıcı Kojima ve ark (2001) tarafından keşfedilen polipeptid yapısına sahip Ghrelin hormonu olduğu bildirilmektedir.
Kan glikoz düzeyinin düşmesi ve kan serbest yağ asidi düzeyinin yükselmesi açlık hissini uyandırır.
Metabolizmanın açlık durumu, besinlerin vücuda alınmadığı ve enerji ihtiyacının internal depolardan sağlandığı durumdur. Vücudun plazma glikoz konsantrasyonu 70-110 mg/dl olan homeostatik düzeyde tutulmalıdır. Açlıkta vücudun glukoz ihtiyacı, güçlü bir şekilde regüle edilir. Bu regülasyon, karaciğer depolarının yıkılması (glukojenolizis), protein ve lipidlerden glukozun sentezlenmesidir (glukoneojenezis) (Moffett ve ark 1993).
Açlık midede oluşmaz. Çünkü midesi cerrahi olarak uzaklaştırılan insanlarda belirgin bir açlık hissi gözlenmiştir. Bu düzeyler karaciğer ve midedeki reseptörler tarafından hipotalamusa bildirilir ve hipoglisemilerde açlık hissi başlar. Bu sırada insulin düzeyleri ve yağ hücrelerindeki leptin hormonunun selbest bırakılması da dikkate alınmalıdır. Gıda alımı kesildiğinde gıdalarla glikoz alımı olmayacağından kan glikoz düzeyleri düşmeye başlar. Kan glikoz düzeylerinin düşmesine paralel olarak pankreasın langerhans adacıklarının β-hücrelerinden insülin salınımı durdurulurken, α- hücrelerinden salınan glukagon düzeyleri artmaya başlar (Kök ve Tunalı 1992).
Tokluk hissi ise vücudun yeteri kadar gıda almasıyla, sinyallerin oluşması ve gıda alımının bitirilmesidir.
Doyma ile tokluk halininde birbirinden ayırt edilmesi zorunludur. Doyma gıda alımının kesilmesini tanımlarken, tokluk gıda alımının kesilmesinden bir sonra gelişen açlık hissinin oluşumuna kadar geçen süreyi tanımlar (Daikoko ve ark 1989, Carola ve ark 1990).
Çalışmalar proteinlerin karbonhidratlardan daha güçlü doygunluğa ulaştırdığını ve yağlardan çok açık bir şekilde daha iyi olduğunu ortaya koymuştur. Sindirimin devreye girmesiyle bağırsaklarda birçok hormon oluşturulur ve hormonlar kısmen sinir sistemi üzerinden kısmen de kan yolu üzerinden beyne doyma sinyalleri gönderirler. İnsulin salınımı, leptin ve kan-glikoz konsantransyonları burada önemli rol oynar. Birçok doygunluk uyarıları hipotalamusa ulaştığı zaman hipotalamus iştahı kapatan, içinde serotoninde bulunduğu birçok madde salgılar. Halen gerçekte doygunluk mekanizmasına ne kadar faktörün katıldığı tam olarak bilinmektedir (Gunion ve ark 1990).
Gıda Alımını Düzenleyen Peptidler
Gıda alımını düzenleyen peptidler kökenlerine göre, merkezi sinir sistemin de üretilen merkezi peptidler ve sindirim kanalında üretilen perifer peptidler olarak sınıflandırılırken, beslenme davranışları üzerindeki etkilerine göre ise orexigenik ve anorexigenik peptidler olarak gruplandırılmaktadırlar (Hagan ve ark 2000).
Orexigenik peptidler açlık hissinin başlatılmasıyla gıda alımını uyarırlarken, anorexigenikler ise doyma hissinin oluşturulmasıyla gıda alımını durduran peptidlerdir (Li ve ark 2003).
ANOREKSİJENİKLER:
Leptin :
Leptin, adipoz dokuda sentezlenenip kana salınan 167 amino asit içeren bir proteindir. Plazmadaki leptin hipotalamusta ki reseptörleri üzerinden besin alımını azaltır ve leptin geninin mutasyonları ya da leptinin komple yetmezliği şiddetli obezite ile sonuçlanır (Parker 1999). Kandaki leptin düzeyleri ne kadar düşükse o derece kuvvetli bir açlık hissi ortaya çıkar. Ancak bu olgu sadece normal kilolu bireyler için geçerlidir.
Obezlerin sadece % 5-10’luk kısmında leptin seviyelerinin düşük olduğu ve leptin ve leptin reseptör geninde mutasyonların oldukça nadir olduğunun gösterilmesi asıl sorunun leptin yetmezliğinden çok leptin direnci ile ilişkili olduğunu düşündürmüştür (Chiesi ve ark 2001).
Kortikotropin Releasing Faktör (CRF)
Katabolik etkili hipotalamik bir nöropeptid olan CRF etkisini CRF1 reseptörleri üzerinden gösterirken, CRF benzeri bir nöropeptid olan ürokortin de CRF2 reseptörleri aracılığıyla etkisini göstermekte ve üstelik ürokortin CRF’ den daha güçlü bir şekilde beslenmeyi baskıladığı bildirilmektedir. Ayrıca iştahsızlığa neden olan birçok sitokininde CRF salınımını uyardığı gösterilmiştir (Chiesi ve ark 2001).
α-Melanosit Uyarıcı Hormon (α-MSH)
Melanokortininde içinde yer aldığı β-MSH, γ-MSH ve ACTH gibi peptidlerin ortak ön maddesi olan proopiomelanokortin (POMC)’in ekspresyonunun leptin tarafından uyarıldığı ve hücre içi etkilerinin G- proteinine bağlı 5 ayrı rezeptör üzerinden (MC1-MC5) oluşturulduğu bildirilmektedir (Adan ve Gispen 1997).
Gıda alımını MC4 reseptörü üzerinden güçlü bir şekilde baskılayan melanokortin reseptörünün hipotalamusun birçok bölgesinde ekspresyonunun yapıldığı, MC4 reseptör genindeki mutasyonların ya da reseptör yokluğunun obeziteye yol açtığı bildirilmiştir (Parker1999).
Kokain ve Amfetamin Regulated Transcript (CART)
Prekürsör proteinin parçalanması sonucu oluşan 102 amino asitli CART’in merkezi sinir sistemine uygulanması besin alımını belirgin olarak azaltırken, anti-CART antikorları beslenmeyi uyarmaktadır (Spiess ve ark 1981). Leptin tarafından uyarılan CART nöronları, nucleus arcuatus’ta bulunur ve hipotalamustaki bazı CART nöronlarının nöropeptid Y (NPY) sinirleri ile sinaps yaparak vücut ağırlığının düzenlenmesinde önemli rolü olabileceği düşünülmüştür (Lambert ve ark 1998).
Bombesin
İnsanlardaki homologu gastrin salıcı peptit olan bombesin bir barsak hormonudur ve insanlarda ve hayvanlarda besin alımını azalttığı ileri sürülmektedir (Halford ve Blundell 2000).
Serotonin
Tokluğu uyararak, şişmanlığa karşı kullanılan bir dizi ilacın ana hedeflerinden birisidir. Sibutramin, fenfluramin ve deksfenfluramin gibi ilaçların etkisiyle sinapslarda yükselen serotonin düzeyleri gıda alımının engeller ve vücut ağırlığını azalttığı bildirilmiştir (Sahu ve ark 2001).
Kolesistokinin (CCK)
Sindirim kanalına ulaşan yağ ve proteinlerce oluşturulan uyarımlarla duodenumdan salınan, peptid yapılı bir hormon olan CCK’nin insanlarda tokluğa benzer etkilerle birlikte kötü koku algılanmasına ve anksiyete’ye yol açmasıyla potansiyel tokluk ajanı olarak tanımlanmıştır (Halford ve Blundell 2000, Wilding 2002).
İnsülin
İnsülin, pankreasın langerhans adacıklarının β hücrelerinden salınan ve beslenmenin düzenlenmesinde rol alan en önemli hormonlardan biridir. Gıda alımı, glikozun kullanılması, lipit ve protein sentezinin artırılması üzerinden metabolizmayı etkilediği, gıda alımını izleyerek gelişen insülin salınımı artışının doğrudan oluşan metobolik etkileri yanı sıra insülin benzeri faktörlerin biyolojik etkilerini artırarak büyümeyi dolaylı yoldan etkileyebilmektedir (Li ve ark 2003).
OREKSİJENİKLER:
Ghrelin
Kojima ve arkadaşları tarafından tanımlanan 28 amino asit içeren lipofilik bir peptiddir (Kojima ve ark 2001). Ghrelin güçlü bir endojen büyüme hormonu salgılatıcısı olmasının yanısıra, büyüme hormonundan bağımsız etkilere de sahiptir. Ghrelin oreksijenik etkisi molar bazda NPY’nin etkisine yakındır. İnsanda ghrelin seviyeleri her öğün öncesi bir pik yapar ve beslenmeyi takiben geriler. Ghrelinin besin alımı ve tokluğun önemli bir düzenleyicisidir. Şişman kişilerde aşırı beslenmeye yanıt olarak ghrelin seviyesi azaldığı yapılan çalışmalarla gösterilmiştir (Gale ve ark 2003). Gıda alınımını uyarması, karbonhidrat kullanımının arttırılması, yağ kullanımının azaltılması gibi leptinin etkilerine zıt etkileriyle enerji kazanımı ve enerji depolanmasını sağladığı büyüme hormonu gibi kullanılabileceği öne sürülmüştür (Wren ve ark 2000).
Nöropeptid Y (NPY)
Beyinde ve periferal sinir sisteminde yaygın olarak bulunan ve 36 amino asit içeren peptid yapıdaki nöropeptid Y’nin merkezi sinir sistemine verilmesi gıda alımını artırken, endojen NPY düzeylerindeki düşmelerde ise gıda alımını azaltmaktadır (Parker 1999). NPY1- NPY6 olmak üzere 6 reseptörü tanımlanan ve beslenme davranışına aracılık eden reseptörlerinin NPY1 ve NPY5 olduğu gösterilmiştir (Kokot ve Ficek 1999).
Melanosit Konsantre Edici Hormon (MCH)
Yapısında 19 amino asit içeren siklik yapıda bir nöropeptid olan ve hücre zarında yer alan Gi proteini ile eşleşen MCH reseptörleri genelde lateral hipotalamusta bulunurlar ve daha üst beyin bölgelerine doğruda yayılırlar. Son zamanlarda MCH mRNA’sının açlıkta ve leptin yetmezliklerinde yeterince kontrol edilemediği, MCH’nın intra cranio ventricüler yolla uygulanmasında gıda alımını arttırdığı gösterilmiştir (Chiesi ve ark. 2001).
Agouti-Related Protein (AgRP)
Merkezi sinir sisteminde melanokortin MC4 reseptörlerinin endojen antagonistidi olan AgRP’in aşırı sentezinin ya da ektopik ekspresyonunun obezite ile sonuçlandığı, bu etkinin ortaya çıkışında kısmen α-MSH’nin etkisini engellemesinin rol oynadığı AgRP’nin NPY içeren nöronlarla tamamen eş-lokalize olması ve buradaki melanokortin nöronlarının NPY Y1 reseptör ekspresyonuna yol açmasının vücut ağırlığının düzenlenmesinde NPY ve melanokortin yolaklarının sıkı ilişkisinin kanıtı olabileceği öne sürülmüş ve AgRP’yi etkisiz hale getiren maddelerin anti-obeziter ilaç olarak kullanılma potansiyellerinin bulunduğu bildirilmiştir (Wilding 2002).
Nitrik Oksid (NO)
İştahın düzenlenmesinde rolü olduğu düşünülmektedir. NO sentezinin merkezi yoldan bloke edilmesi besin alımını azaltır, l-arjinin gibi nitrik oksit donörlerinin uygulanması ise bazı durumlarda besin alımını artırır (Morley ve Flood 1991).
Glikoz, Triptofan, L-arjinin ve Yağ Asitleri
Glikoz, triptofan, l-arjinin ve yağ asitleri gibi gıda maddelerininde iştahın önlendirilmesinde önemli rol oynadıkları saptanmış, ön hipotalamusta glikoza duyarlı nöronlar bulunduğu ve hatta bazılarının aynı zamanda insüline de duyarlı olduğu belirlenmiştir. Hipoglisemi sonucu açlık hissinin ortaya çıktığı, kan glikoz düzeylerindeki küçük değişimlerin bile öğünlerin öne alınmasına yol açacağı gözlenmiş ve yakın zamanda yapılan glikoza duyarlı bazı nöronların oreksin içerdiği ileri sürülmüştür (Wilding 2002).
SONUÇ
Beynin vücutla haberleşmesinde merkezi trafo hipotalamustur. Hipotalamus bilinen hemostaz sistemlerini kontrol ederek gıda alımı ve enerji tüketimini düzenler. Hipotalamusun ingundibuler kısmında bu regülasyon için özellikle önemli olan Nucleus Arcuatus ve perifornikal bölgeden oluşan iki önemli yer bulunur ve bu bölgelerin incelenmesi gıda alımının kontrolüne çok sayıda farklı nöropeptidin katıldığını göstermiştir.
Tüm etkileşim sistemleri leptin, ghrelin ya da kolesistokinin üzerinden humoral ve nöronal yollar üstünden periferle bağlantılı olduğu saptanmıştır. Açlıkta bunlara ilave olarak gıda alımı ‘’Reword Sistemi’’(karşılık verici sistem) üzerinden belirgin bir hedonik (hayatın esasını zevk kabul eden öğreti) his ilede bağlantılıdır. Katılan parametrelerin çeşitliği nedeniyle bozuklukların oluşumu kaçınılmazdır ve bu bozukluklar genetik ya da fizyolojik mekanizmalarda hatalı yönlendirilmelerinden kaynaklanabilir. Açlıkta, açlığın regülasyonuda tokluğun regülasyonunda olduğu gibi hala tamamı bilinmeyen sayısız faktörün katıldığı çok kompleks bir olaydır.
Sonuç olarak enerji metabolizması yukarıda belirtiğimiz etkenlerin dışında daha birçok etkenden de etkilendiği düşünülmektedir. Bu sebepten dolayı araştırmaların bu konuda yoğunlaşması bundan sonraki araştırmacılara katkı sağlayacağı düşünülmektedir.
KAYNAKLAR
Adan RA, Gispen WH. Brain melanocortin receptors: from cloning to function Peptides. 1997; 18(8):1279- 128.
Carola R, Harley JP, Noback CR. Metabolism nutrition and the regulation of body heat in ‘’Human Anatomy and Physiology ‘’Int. ed, McGraw Hill,Inc.USA.1990;740.
Chiesi M, Huppertz C, Hofbauer KG. Pharmacotherapy of obesity: targets and perspectives. Trends in Pharmacological Sciences 2001, 22: 247-254.
Daikoku S, Hisano S, Kawano H et al. Immunohistochemical approach to the functional morphology of the hypothalmic-hypophysial system, Brain Dev.1989; 11, 73-79.
Flier JS, Maratos-Flier E. Obesity and the hypothalamus: novel peptides for new pathways. Cell. 1998;92, 437-440.
Gale SM, Castracane D, Mantzoros CS. Ghrelin and the regulation of energy homeostasis. Clinical Laboratory İnternational. 2003; 27: 12-14.
Gunion MW, Kauffman GL, Taché Y. Intrahypothalamic microinfusion of corticotropin-releasing factor elevates gastric bicarbonate secretion and protects against coldstress ulceration, American Journal of Physiology.1990; 258, 152-157.
Hagan MM, Rushing PA, Pritchard LM et al. Long-term orexigenic effects of AgRP-(83-132)-involve mechanisms other than melanocortin receptor blockade, American Journal of Physiology: Regulatory,Integrative and Comparative Physiology.2000; 279, 47-52
Halford JCG, Blundell JE. Pharmacology of appetite suppression. Progress in Drug Research .2000;54: 25-58.
Kojima M, Hosoda H, Date Y. Ghreline: discovery of natural endogenous ligand for the growth hormone secretgogue receptor. Trends Endocrinol Metab.2001; 12: 118-122.
Kokot F, Ficek R. Effects of Neuropeptide Y on Appetite. Mineral and Electrolyte Metabolism. 1999;25,303- 305.
Kök AN, Tunalı İ. Açlığın adli tıp yönünden değerlendirilmesi. Adli Tıp Dergisi.1992; 8:1-4,85-91, İstanbul.
Lambert PD, Couceyro PR, McGirr KM. CART peptides in the central control of feeding and interactions with neuropeptide Y. Synapse.1998; 29: 293-298.
Li G, Mobbs CV, Scarpace PJ. Central pro-opiomelanocortin gene delivery results in hypophagia, reduced visceral adiposity, and improved insulin sensitivity in genetically obese Zucker rats, Diabetes.2003; 52, 1951- 1957.
Mayer J. Glucostatic mechanism of regulation of food intake, National England Journal of Medicine. 1953;249, 13-16.
Moffett D, Moffett S, Schauf C. Growth metabolism reproduction and immune defense in ‘’Human Physiology’’ second ed. Mosby, Missouri. 1993;667.
Morley JE, Flood JF. Evidence that nitric oxide modulates food intake in mice. Life Sci.1991; 49, 707-711.
Parker EM. The Role of central neuropeptide, neurotansmitter and hormonal systems in the regulation of body weight, Neurotransmissions.1999; 15: 3-11.
Sahu A, Carraway RE, Wang YP. Evidence that neurotensin mediates the central effect of leptin on food intake in rat. Brain Research.2001;343-347.
Spiess J, Villarreal J, Vale W. Isolation and sequence analysis of a somatostatin-like polypeptide from ovine hypothalamus. Biochemistry 1981, 20:1982-1988.
Wilding JPH. Neuropeptides and appetite control. Diabetic Medicine.2002;19: 519-627.
Wren AM, Small CJ, Ward HL. The novel hypothalamic peptide ghrelin stimulates food intake and growth hormone secretion. Endocrinology 2000; 141: 4325-4328.
Zhang Y, Ptoenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM. Positional cloning of the Mouse obese gene and its human homologue. Nature.1994; 372:425-432.
